Résumé ECTRIMS 2011

L’édition 2011 du congrès annuel du Comité européen pour le traitement et la recherche dans le domaine de la sclérose en plaques (ECTRIMS) s’est déroulée du 19 au 22 octobre à Amsterdam. Ces dernières années, ECTRIMS est devenu l’un des plus importants congrès neurologiques européens. Cette année, il a été organisé en commun avec le Comité américain ACTRIMS. D’une année à l’autre, le nombre de participants a nettement augmenté pour dépasser les 7000.

Des exposés ont permis de faire le point sur la recherche actuelle à propos de la SEP. Le congrès s’est plus particulièrement intéressé aux dernières évolutions dans le domaine de l’imagerie médicale ainsi qu’à la recherche consacrée aux similitudes SEP entre le système immunologique des modèles animaux et celui de l’homme. Parmi les contributions les plus marquantes, on retiendra la présentation des résultats des études cliniques portant sur de nouveaux médicaments. Les paragraphes suivants présentent une sélection de travaux centrés sur les résultats des nouvelles thérapies.


ARRÊT DES RECHERCHES EN RAISON D’UNE RECRUDESCENCE DE L’ACTIVITÉ DE LA MALADIE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR L’ATACICEPT

L’atacicept est un médicament qui neutralise certains facteurs de croissance spécifiques au niveau des immunocytes (lymphocytes B). Ces cellules jouent un rôle primordial dans la production d’anticorps, elles sont des plus essentielles pour la transmission de la réponse immunitaire. Un traitement par l’atacicept entraîne une réduction sensible des lymphocytes B et des anticorps dans le sang. Les résultats observés lors d’études sur d’autres maladies auto-immunes (p. ex. lupus systémique érythémateux ou polyarthrite rhumatoïde) suggéraient un effet positif du traitement par l’atacicept.

ATAMS était une étude randomisée, en double aveugle, de phase II menée sur 36 semaines. En raison d’une activité inflammatoire élevée, l’étude a été arrêtée prématurément. Trois posologies différentes d’atacicept ont conduit à une recrudescence manifeste des poussées. Il est intéressant de noter qu’au vu des foyers absorbant le produit de contraste lors d’une IRM, cet effet n’était significatif qu’avec une posologie de 75 mg. Après l’interruption du traitement, l’activité de la maladie est revenue à son niveau antérieur. ATON, une étude comparable utilisant l’atacicept, a été menée sur des patients présentant une inflammation du nerf oculaire comme premier signe d’une éventuelle SEP. Cette étude a elle aussi été interrompue en raison du faible nombre de patients qui ne permettait pas d’en faire une exploitation statistique.

Ces expériences nous apprennent de manière univoque que les conséquences d’une action sur le système immunitaire visant à traiter la SEP sont complexes et qu’elles ne sont que partiellement prévisibles. À l’inverse des expériences faites avec l’atacicept, d’autres thérapies conduisant elles aussi à une réduction des cellules B dans le sang ont eu un effet manifeste sur l’activité inflammatoire de la SEP (voir ci-après, p. ex. l’ocrelizumab). Même si les résultats de l’atacicept ne permettent pas d’envisager immédiatement une nouvelle possibilité de traitement de la SEP, les chercheurs n’en tentent pas moins de comprendre autant que possible les mécanismes de ces résultats aussi inattendus que négatifs afin de mieux appréhender la SEP.

 

RÉUSSITE D’UNE ÉTUDE D’HOMOLOGATION SUR L’ACIDE FUMARIQUE

L’acide fumarique (BG00012, BG-12) a été employé pour la première fois en 1959 par le biochimiste allemand Schweckendiek pour traiter le psoriasis, une maladie auto-immune de la peau dont il était lui-même atteint. En 1994, le médicament contre cette maladie a été autorisé en Allemagne. Après plus de 100 000 années-patients, aucun effet secondaire à long terme sérieux – infections ou tumeurs – n’est apparu. Le fonctionnement de BG-12 n’est pas encore entièrement connu. Il semblerait toutefois qu’à travers l’activation de certaines protéines (Nrf2), BG-12 ait aussi des effets neuroprotecteurs. De plus, l’acide fumarique bloque la libération des médiateurs de l’inflammation au niveau des phagocytes (macrophages).

Une première étude clinique avait montré des effets évidents sur l’activité inflammatoire via une imagerie du cerveau. Lors de l’édition 2011 du congrès ECTRIMS, ce sont cette fois les résultats d’une étude d’homologation pour la SEP rémittente qui ont été présentés. L’effet positif se vérifie au niveau de l’imagerie. De plus, la prise de BG-12 (sous forme de comprimés) deux à trois fois par jour entraîne une réduction significative des poussées (de 49% à 50% après 2 ans), ainsi qu’une baisse de la progression du handicap (de 38% à 34%). De même, comparée aux placebos, la prise d’acide fumarique améliore la qualité de vie, de l’avis même des patients. Aucun effet secondaire préjudiciable n’a été constaté. Les troubles digestifs et/ou intestinaux et les rougeurs passagères de l’épiderme (flush), deux effets indésirables connus des études précédentes, ont été plusieurs fois constatés le premier mois, pour ensuite diminuer au cours du traitement. Au regard de ces résultats, BG-12 constitue assurément une thérapie alternative intéressante pour les SEP rémittentes.

 

DIFFÉRENTS EFFETS DU LAQUINIMOD SUR LA RÉDUCTION DES POUSSÉES ET LA RÉDUCTION DU VOLUME DU CERVEAU

Le laquinimod est une autre substance sous forme de comprimés qui a fait l’objet d’une étude quant au traitement de la SEP rémittente. Tout porterait à croire que le laquinimod renforce la réponse immunitaire, sans un fort effet immuno-inhibant. Pour cette substance, deux études de phase II ont montré des effets positifs sur la SEP rémittente lors des IRM. À l’occasion du congrès ECTRIMS, les résultats d’une des deux études d’homologation ont été présentés. Dans la première étude d’homologation présentée au printemps 2011, le laquinimod avait pour effet une réduction relativement faible du taux de poussées de 23% par an. Il est surprenant de constater que cet effet plutôt restreint sur la fréquence des poussées était accompagné d’une réduction de 36% de la progression du handicap. Il a également pu être constaté un effet relativement prononcé sur la réduction du volume du cerveau (réduction d’environ 33% pendant deux ans). Le médicament a bien été supporté et n’a pas entraîné d’effets indésirables importants.

Dans la deuxième étude présentée lors du congrès ECTRIMS, l’objectif principal d’une réduction du taux de poussées comparé à l’interféron bêta-1a (Avonex®) n’a pas pu être atteint dans un premier temps. Certaines harmonisations statistiques a posteriori ont pourtant mis en évidence des données significatives quant à l’atténuement du taux de poussées, de la progression du handicap et de la réduction du volume du cerveau.

Même si en première analyse, le but principal de l’étude a été manqué, les études menées à ce jour semblent aller dans le sens d’un effet neuroprotecteur du laquinimod qu’il convient de continuer à étudier. Reste à voir comment les autorités d’homologation évalueront les données disponibles jusque-là. Il serait de toute évidence intéressant d’étudier l’effet du laquinimod sur les formes progressives de la SEP ou en combinaison avec des médicaments qui ont un effet plus conséquent sur l’activité inflammatoire.

 

VACCINATIONS SOUS FINGOLIMOD

Dans de nombreux pays, comme en Suisse, le fingolimod (Gilenya®) est le premier médicament contre la SEP sous forme de comprimés. Le fingolimod cible des récepteurs spécifiques (appelés récepteurs de sphingosine) des cellules de défense immunitaire et empêche qu’elles quittent les ganglions lymphatiques. Ce qui conduit à une baisse des cellules de défense dans le sang. Mais malgré cet effet sur le système immunitaire, aucune recrudescence d’infections graves n’a été constatée durant la thérapie. Au quotidien du traitement clinique se pose souvent la question de savoir si l’effet d’une vaccination est réduit en cas de thérapie influant sur le système immunitaire. Une étude randomisée en double aveugle a été menée sur 138 patients afin de déterminer si l’effet d’un traitement au fingolimod a des conséquences sur la vaccination antigrippe et antitétanique. Les résultats tendent à prouver que même sous fingolimod, le système immunitaire est capable de produire une réponse à la vaccination. Dans la mesure où chez certains patients la réponse à la vaccination était légèrement réduite, il est préconisé de vérifier l’efficacité de la vaccination au niveau du sang.

 

PREMIERS RÉSULTATS POUR UN SUCCESSEUR AU FINGOLIMOD

Avec le fingolimod, c’est un nouveau principe permettant d’influer sur le système nerveux qui a été découvert. À l’heure actuelle, il est encore impossible de dire dans quels domaines de la médecine ce principe peut être employé. En raison de cet important potentiel, l’industrie pharmaceutique s’intéresse à l’élaboration de nouvelles préparations qui cibleraient avec encore plus de précision les différents sous-groupes des récepteurs de sphingosine. Ce développement suscite l’espoir de réduire les effets indésirables et d’améliorer les effets positifs du médicament.

Lors du congrès 2011, les premiers résultats d’un successeur du fingolimod, BAF312, ont été présentés. Dans une étude de phase II menée sur 297 patients, l’IRM a montré une réduction de l’activité de la maladie après une prise quotidienne de la substance, cette réduction dépendant toutefois de la posologie. Un effet significatif a également été remarqué quant à la réduction du taux de poussées. Des troubles notables du rythme cardiaque n’ont été constatés que dans le cas des deux posologies les plus élevées (en l’occurrence des blocs auriculo-ventriculaires du premier et du deuxième degré chez cinq patients), ceux-ci n’eurent toutefois pas de conséquences pour les personnes concernées. BAF312 constitue une évolution intéressante et prometteuse du fingolimod. Ces résultats devront être confirmés par des études de plus grande ampleur.

 

DES DONNÉES POSITIVES À LONG TERME POUR LE TÉRIFLUNOMIDE

Le tériflunomide est une autre substance active en phase de développement contre la SEP rémittente. Les comprimés inhibent la prolifération des cellules immunitaires et réduisent probablement la concentration des transmetteurs du système de défense immunitaire favorisant les inflammations. L’an passé, les données concernant l’efficacité et la sécurité du tériflunomide tirées d’une étude d’homologation ont été présentées. Dans le cadre de cette étude, 1088 patients ont été traités pendant deux ans avec un placebo, des posologies de 7 mg ou de 14 mg de tériflunomide. Ces deux dernières posologies ont permis de réduire de façon significative le taux de poussées annuel (de 31,2% à 31,5%). La posologie la plus élevée a également entraîné une réduction statistique pertinente de la progression du handicap. Diarrhées, nausées, cheveux fins et augmentations du taux hépatique étaient par contre plus fréquents qu’avec le placebo. Cette année, lors de l’ECTRIMS, les résultats en rapport avec les fonctions de la mémoire obtenus à l’aide du test PASAT ont été communiqués. Pour les deux posologies de tériflunomide, les résultats de ce test traduisaient, après deux ans, une réelle amélioration.

Par ailleurs, des études de suivi succédant à l’étude d’homologation précédemment évoquée ou à des études de phase II plus anciennes ont été présentées. Ces données courant sur le long terme sont importantes, dans la mesure où la SEP est une maladie qui s’étend sur plusieurs décennies, dont il est le plus souvent impossible de rendre compte dans les études cliniques menées sur deux ou trois ans. L’interprétation des résultats de ces études de suivi est néanmoins compliquée par le fait que de nombreux patients mettent fréquemment un terme à leurs examens de suivi. Sur les 1088 patients de l’étude d’homologation, 742 ont été intégrés aux observations menées pour une durée prolongée. En l’espace de cinq ans, aucune manifestation mettant en cause la sécurité du médicament n’est apparue. Cinq ans après le début de l’étude, l’IRM tend à montrer qu’un traitement précoce au tériflunomide peut être associé à une progression plus réduite du handicap ainsi qu’à une activité inflammatoire plus faible, le tout avec un taux de poussées durablement faible. Après neuf ans de traitement au tériflunomide, une observation de suivi d’une précédente étude de phase II confirme elle aussi une efficacité durable dans la mesure où la sécurité du médicament n’est pas à mettre en doute. D’autres résultats d’études d’homologation du tériflunomide sont attendus. Combinés aux résultats des études précédentes, ils détermineront au final l’importance du tériflunomide dans le traitement de la SEP.


DE NOUVELLES DONNÉES POSITIVES POUR L’ALEMTUZUMAB DANS LE TRAITEMENT DE LA SEP RÉMITTENTE

L’alemtuzumab (Campath) appartient au groupe des anticorps monoclonaux (de même que le daclizumab, l’ocrelizumab ou le natalizumab, voir plus bas). Le médicament vise une molécule de surface présente sur de nombreuses cellules immunitaires (CD52). Il entraîne une réduction à plus long terme de ces cellules dans le sang. Il est autorisé depuis longtemps pour le traitement d’une certaine forme de leucémie (appelée «leucémie lymphoïde chronique»). En amont, plusieurs études de phase II avaient fourni des résultats positifs pour cette substance. Mais dans de très rares cas, une forme spéciale de diathèse hémorragique peut apparaître, celle-ci ayant causé la mort d’un participant à l’étude. Par la suite, d’autres cas sont apparus, mais ils ont été diagnostiqués à temps, ce qui a permis de recourir à une thérapie efficace. De plus, on a pu constater une recrudescence des maladies auto-immunes de la thyroïde liées à cette substance.

Cette année, les données d’une des deux études d’homologation ont été communiquées lors du congrès de l’ECTRIMS. Ont été inclus dans cette étude 581 patients non traités, qui se trouvaient à un stade précoce de SEP rémittente. Par rapport à l’interféron bêta-1a 44μg (Rebif®), on a observé une réduction de 55% du taux de poussées sur 2 ans. La réduction du volume du cerveau a, elle aussi, pu être significativement ralentie. Il n’a pas été possible de démontrer un effet significatif sur la progression du handicap par rapport à l’interféron bêta-1a, ce qui pourrait toutefois s’expliquer par la faible progression du handicap observée lors de cette étude. Pour ce qui est des effets indésirables, les maladies auto-immunes de la glande thyroïde et les dispositions aux hémorragies déjà connues ont été observées. Il convient également de préciser que deux cas de cancer de la thyroïde sont apparus lors du traitement sous alemtuzumab. Néanmoins, la présence d’un lien direct avec le médicament n’a pu être ni confirmée ni infirmée.

 

LE DACLIZUMAB MODIFIE LA SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE

Le daclizumab appartient aussi au groupe des anticorps monoclonaux. Mais contrairement à l’alemtuzumab, cet anticorps n’entraîne pas de réduction significative de la majorité des cellules immunitaires. Il modifie la réaction immunitaire en fixant un récepteur donné sur les cellules T (CD25). Le daclizumab est autorisé pour la médecine de la transplantation, plus particulièrement pour les transplantations rénales, et ce dans le but de traiter les réactions de rejet, ainsi que pour certaines maladies du sang malignes et rares.

Lors du congrès d’Amsterdam, les résultats d’une étude randomisée de phase II, en aveugle, contrôlée par placebo, ont été présentés. Toutes les quatre semaines, les patients recevaient une injection sous-cutanée de daclizumab. Par rapport au placebo, le taux de poussées des deux groupes de posologie a baissé respectivement de 54% et 50%. Le risque de progression du handicap a lui aussi pu être réduit de 57% et 43%. Un décès a pourtant eu lieu dans le cadre de cette étude, suite à la complication d’un abcès du psoas. Un lien avec le médicament ne saurait être exclu. Par ailleurs, de nombreuses manifestations allergiques cutanées ont été observées chez des patients traités par daclizumab. Il est intéressant de noter que l’efficacité de la substance semble aller de pair avec l’augmentation d’un sous-groupe donné de globules blancs. Si cette hypothèse venait à être confirmée, la mesure de ces cellules pourrait servir à déterminer si la thérapie s’avère efficace. Pour l’heure, aucun marqueur prédictif de la SEP n’a encore été décrit. Des études d’homologation en cours examineront plus en détail l’efficacité clinique, la compatibilité ainsi que d’autres éventuels marqueurs prédictifs.

 

L’OCRELIZUMAB: EFFICACITÉ SUR PLUS DE 96 SEMAINES

L’ocrelizumab est un autre anticorps monoclonal en phase de développement clinique, qui entraîne une réduction de longue durée des cellules de défense immunitaire, les cellules B. L’étude de phase II a été réalisée auprès de 220 patients atteints de SEP rémittente recevant soit l’ocrelizumab selon deux posologies différentes, soit l’interféron bêta-1a (Avonex®) soit un placebo. Au bout de six mois, tous les patients se voyaient administrer l’ocrelizumab et à partir de la semaine 72, tous sont passés au dosage le plus faible. Les deux posologies ont permis d’observer une réduction marquante des foyers absorbant les produits de contraste. Parallèlement, il en a résulté une réduction significative du taux de poussées. Toutefois, un patient est décédé durant l’étude. Le lien avec l’ocrelizumab n’a pu être ni confirmé ni infirmé.

Lors de l’édition 2011 d’ECTRIMS, les données issues des 96 semaines ont été exposées. Au sein des groupes, qui après six mois étaient passés à l’ocrelizumab, un recul manifeste de la fréquence des poussées a été constaté, tel que celui observé chez les patients ayant pris l’ocrelizumab dès le début de l’étude. Aucun effet indésirable répété ou inconnu ne s’est manifesté. De manière générale, l’ocrelizumab semble constituer un traitement très efficace contre la SEP. Deux études d’homologation sont en cours. L’une d’elles examine l’efficacité de l’ocrelizumab contre la SEP rémittente, l’autre porte sur l’effet de l’ocrelizumab sur la progression du handicap en cas de SEP primaire progressive. Les premiers résultats de ces études devraient être disponibles d’ici trois ans.

 

«TREATMENT HOLIDAYS» SOUS NATALIZUMAB

Chez les patients atteints de SEP traités sous Tysabri®, le virus JC peut provoquer une infection très rare et sérieuse du cerveau (leuco-encéphalopathie multifocale progressive, LEMP). Le virus est répandu et le risque de développer une LEMP augmente en fonction de la durée du traitement sous Tysabri® et du recours à un traitement antérieur par immunosuppresseurs. À l’heure actuelle, on part du principe qu’en l’absence de preuve de la présence d’anticorps JC dans le sang, indépendamment des facteurs de risques précités, la probabilité de développer une LEMP est extrêmement faible voire inexistante.

Il a été avancé qu’une interruption temporaire du traitement sous Tysabri® pourrait réduire le risque de LEMP. Par ailleurs, plusieurs études indépendantes indiquent qu’un arrêt du Tysabri® conduit également à une réactivation de la SEP. Dans le cadre d’une étude de 24 semaines, l’effet d’une thérapie relais avec l’interféron bêta-1a, Glatirameracetat ou des perfusions de cortisone a été examiné après l’interruption du Tysabri®. Chez 50 des 167 patients (30%), des poussées ou une recrudescence de l’activité de la maladie visible à l’IRM ont obligé à reprendre le traitement au Tysabri®. Cette étude confirme donc la réapparition d’une activité élevée de la maladie environ 12 semaines après l’arrêt du Tysabri®. Cette activité n’a pu être suffisamment endiguée par aucune des préparations alternatives. Par conséquent, à l’heure actuelle, le «treatment holidays» sous Tysabri® doit être déconseillé.
 
Le congrès ECTRIMS a de nouveau montré à quel point les évolutions sont rapides au sein de la recherche consacrée à la SEP. Toute une série de nouvelles thérapies est sur le point d’être homologuée. Ces thérapies promettent une efficacité correcte doublée d’une bonne, voire d’une excellente compatibilité. À l’avenir, il sera possible de traiter efficacement une grande partie des patients atteints de SEP. L’objectif de la recherche demeure le développement des marqueurs biologiques pour adapter les thérapies à l’évolution individuelle de la maladie. Les premiers jalons ont déjà été posés en la matière. Des coopérations nationales et internationales, auxquelles participent également des centres suisses, permettront de créer les bases pour recueillir sur plusieurs années les données d’importants groupes de patients et étudier les marqueurs biologiques cernés jusque-là. Même si nous n’avons pas encore atteint notre but consistant à guérir la SEP, nous avons toutes les raisons de regarder l’avenir avec optimisme.

L’ensemble des interventions du congrès sont disponibles en anglais sur  ECTRIMS 2011. Elles sont par ailleurs publiées dans un cahier spécial de la revue «Multiple Sclerosis Journal» (Volume 17, Suppl. 10, October 2011).

Le prochain congrès ECTRIMS se tiendra à Lyon du 10 au 13 octobre 2012.

Auteurs
Dr. Jens Kuhle, Prof. Dr. Tobias Derfuss
Neurologie, Universitätsspital Basel

Source: Société Suisse de la sclérose en plaques

Avec autoristion de diffusion de la